Tmomentul în care ridicați o cratiță încinsă, terminațiile nervoase din piele vor înregistra creșterea bruscă și potențial traumatică a temperaturii. Proteinele sensibile la căldură de pe aceste terminații nervoase vor răspunde prin schimbarea formei lor, permițând ionilor de sodiu și calciu să inunde celulele nervoase ale pielii. Odată ce s-a acumulat o cantitate suficientă de sarcină, semnalele electrice se vor declanșa de-a lungul unui releu de fibre nervoase până când vor ajunge la măduva spinării și, în cele din urmă, la creier. Acolo, diferite regiuni vor fi notificate: cortexul senzorial, de exemplu, va localiza leziunea; sistemul limbic va evalua gravitatea acesteia. Această întreagă secvență va dura o fracțiune de secundă (sau mai puțin); senzația sa subiectivă – durere ascuțită, usturătoare.

Între timp, sistemul imunitar va declanșa o inflamație la nivelul pielii care este în contact cu cratița fierbinte. Acest lucru nu numai că înroșește zona afectată și o face sensibilă la atingere, dar amplifică și semnalele de durere care călătoresc spre creier. Odată ce creierul a înregistrat durerea și a elaborat o metodă de apărare – în acest caz, să arunce imediat cratița fierbinte pe podea -, acesta va trimite propriile semnale către vârful degetelor, încercând să atenueze senzația neplăcută de durere și să permită începerea procesului de vindecare.

Pastile, senzații tari și dureri de burtă

După ce șocul inițial a trecut, ați putea lua în considerare să luați niște analgezice pentru a vă trata mâna care vă doare. Aceste medicamente fac unul din două lucruri: reduc semnalul de durere care se îndreaptă spre creier sau cresc semnalele de calmare care vin în cealaltă direcție.

Suprimarea inflamației este o modalitate bună de a realiza primul dintre acestea – analgezicele precum aspirina, ibuprofenul și celecoxibul aparțin toate unei familii de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (nsaids). Stimularea încercărilor creierului de a reduce senzația de durere, între timp, este domeniul medicamentelor cunoscute sub numele de opioide. Acestea imită efectele unor molecule precum beta-endorfina, produsă în mod normal de organism ca răspuns la o serie de senzații, de la durere la exerciții fizice. Medicamentele opioide pot fi naturale, cum ar fi morfina sau codeina, sau sintetice, cum ar fi fentanilul sau metadona.

Atât medicamentele antiinflamatoare, cât și opioidele sunt eficiente. Ele vin, de asemenea, cu dezavantaje semnificative. Medicamentele antiinflamatorii pot provoca ulcere. Opioidele pot provoca dificultăți de respirație care pot deveni fatale. De asemenea, acestea pot crea dependență și organismul poate dezvolta toleranță la ele, necesitând astfel doze tot mai mari pentru a obține aceleași efecte analgezice. (În America, prescrierea excesivă de opioide a dus la o criză de sănătate publică, cu peste 68.000 de supradoze fatale numai în 2020).

Ambele clase de medicamente sunt bine stabilite (cea mai veche utilizare înregistrată a opioidelor datează din 2100bc), iar noii veniți se luptă să intre în domeniu – se crede că doar 2% dintre analgezice reușesc să treacă de la studiile preliminare la aprobare, în comparație cu 10% pentru alți compuși. „Domeniul a stagnat cu adevărat în ceea ce privește dezvoltarea”, spune Karim Ladha, medic anestezist la Universitatea din Toronto.

Este nevoie de noi tipuri de analgezice, iar Food and Drug Administration (fda), autoritatea americană de reglementare în domeniul farmaceutic, este dornică să agite lucrurile. În februarie, a publicat un proiect de orientări pentru a încuraja dezvoltarea de analgezice non-opioide, inclusiv sugestia că astfel de produse ar putea fi eligibile pentru o examinare accelerată.

Dacă la început nu reușești…

Câmpul de cercetare este presărat cu cadavrele foștilor contestatari. O direcție considerată mult timp promițătoare a implicat suprimarea factorului de creștere a nervilor (ngf). Aceasta este produsă în tot corpul în perioadele de inflamație și face organismul mai sensibil la durere, printre altele, prin creșterea conductivității fibrelor nervoase.

Un medicament candidat care vizează suprimarea ngf a fost un anticorp monoclonal numit tanezumab, deținut de Pfizer, o firmă farmaceutică americană. Medicamentul a trecut prin mai multe studii clinice, iar pacienții cu osteoartrită au înregistrat o reducere mai mare a durerii după injectarea cu medicamentul decât în cazul unui placebo, nsaids și opioidele. Cu toate acestea, se poate spune că fda a respins tanezumab în martie 2021, din cauza riscurilor ca utilizarea acestuia să desensibilizeze pacienții la afectarea articulațiilor și, astfel, să accelereze răspândirea bolii lor.

O altă cale potențială pentru ameliorarea durerii a fost suprimarea speciilor reactive de oxigen (ros) în sânge. Acestea sunt molecule foarte reactive, cum ar fi peroxidul de hidrogen, care conțin oxigen și care pot perturba funcționarea normală a celulelor. De asemenea, produse în timpul inflamației, acestea pot crește sensibilitatea sistemului nervos la durere și pot reduce pragurile necesare pentru ca receptorii durerii să devină activi. Nivelurile ridicate de ros sunt considerate a fi responsabile pentru persistența durerii, ceea ce le face o țintă bună pentru medicamentele din acest domeniu. Un astfel de medicament este acp-044, fabricat de Acadia Pharmaceuticals, cu sediul în California. Cu toate acestea, nu a reușit să obțină rezultate satisfăcătoare într-un studiu clinic de fază 2, pentru durerea acută a pacienților care tocmai suferiseră o bunionectomie, o procedură care presupune îndepărtarea regiunilor osoase mărite din picior. Prin urmare, a fost abandonat.

Un candidat mai promițător pentru ameliorarea durerii de la Vertex Pharmaceuticals, o firmă cu sediul în Boston, Massachusetts, funcționează prin limitarea fluxului de ioni de sodiu în celulele nervoase. Astfel, suprimă semnalele de durere pe care aceste celule le pot trimite la creier. Se știe că există nouă canale de sodiu în celulele nervoase din diferite părți ale corpului, iar trei dintre ele – Na_v1.7, Na_v1.8 și Na_v1.9 – sunt considerate a juca cele mai importante roluri în transmiterea durerii. Blocarea canalelor ionice de sodiu nu este o idee nouă, dar similitudinile dintre diferitele canale au făcut ca această strategie să fie nepractică. Lidocaina, de exemplu, le vizează pe toate fără discriminare, lăsând frecvent pacienții amețiți. Sunt posibile efecte secundare și mai grave.

Vertex susține că a ocolit această limitare cu un produs numit vx-548 care, se spune, vizează doar Na_v1.8 canal. Acest medicament cu moleculă mică și-a încheiat studiile clinice de fază 2 în luna martie. Studiile au constat în oferirea unui regim de pastile la aproximativ 300 de pacienți care se confruntau cu dureri după ce au suferit una dintre cele două operații chirurgicale – fie o operație de implant de picioruș, fie o abdominoplastie (cunoscută mai frecvent sub numele de abdominoplastie).

Rezultatele au fost promițătoare. Pe scala de 11 puncte pe care cercetătorii au folosit-o pentru a cuantifica durerea, vx-548 a obținut o îmbunătățire între unu și trei puncte – un nivel pe care compania îl descrie ca fiind semnificativ din punct de vedere clinic. În luna iulie, Vertex a primit undă verde din partea fda să continue cu studiile de fază 3 cu medicamentul lor, în care vor fi administrați mai mulți pacienți vx-548, și pentru o gamă mai largă de cauze ale durerii. Rezultatele ar putea apărea în următorii doi ani.

Succesul Vertex și, de fapt, și a celor existente fda este orientată în primul rând spre limitarea durerii acute, care este definită ca un răspuns la leziuni care durează mai puțin de șase luni. Dacă durează mai mult timp, atunci este denumită cronică. Această formă de durere reprezintă aisbergul de sub linia de plutire, afectând 20% dintre adulți și provocând suferința a sute de milioane de persoane din întreaga lume până la sfârșitul vieții. Deoarece consumul de opioide creează o dependență deosebită pe termen lung, soluțiile pentru cei cu dureri cronice sunt deosebit de puține. Vertex speră că ofertele sale vor funcționa și în cazul durerii cronice și chiar și Acadia speră să își reorienteze medicamentele candidate pentru durere în aceeași direcție.

…încercați, încercați din nou

Alte abordări caută să îmbunătățească clasele existente de medicamente pentru durere. Cercetătorii de la Wake Forest School of Medicine din Carolina de Nord, de exemplu, au efectuat teste preliminare ale unui medicament numit la adresa-121, care a fost numit un opioid dezbrăcat de proprietățile sale de dependență. Acesta acționează prin faptul că vizează receptorii opioizi din organism care nu par să aibă efectele de întărire în circuitele de recompensă ale creierului, care sunt cauzele obișnuite ale dependenței.

Testele efectuate pe maimuțe au arătat că primatele pot fi distrase de la disconfortul unei cozi scufundate în apă fierbinte printr-o doză de la-121 care era de 100 de ori mai mică decât cantitatea de morfină necesară pentru același efect analgezic. De asemenea, maimuțele nu se grăbeau să își dea mai mult medicament, ceea ce sugerează că proprietățile sale de dependență ar putea fi scăzute.

„A simți durerea este un lucru bun”, spune Dr. Cronin. „Avem nevoie de ea pentru a supraviețui”. Aici se află acul pe care toate formele noi de analgezie trebuie să îl înfileteze – să oprească suficient de mult din sistemul de alarmă al organismului pentru a-l împiedica să reacționeze în mod exagerat (sau să reacționeze fără motiv în cazul unor dureri cronice), dar fără a tăia firele care, printre altele, îi țin pe oameni în siguranță în fața unor cratițe periculoase și fierbinți. ■

Curiozitatea de a cunoaște lumea? Pentru a vă bucura de acoperirea noastră științifică care vă extinde mintea, înscrieți-vă la Simply Science, buletinul nostru informativ săptămânal.